抗コリン剤とβ3刺激剤の作用・副作用

先日、ベタニスと抗コリン剤の併用が認可されました。そこで、ベタニスや抗コリン剤の作用について再検討してみます。

頻尿や尿意切迫感を訴える過活動膀胱・間質性膀胱炎・慢性前立腺炎の患者さんに、抗コリン剤とβ3刺激剤を処方すると、かなりの確率で症状の改善を認めます。
その理由は、膀胱の筋肉の緊張をゆるめて、膀胱が拡張するからだとされています。しかし、ここに矛盾を感じます。なぜなら、尿意や切迫感は膀胱炎粘膜が伸展することで、生体刺激物質が放出され、それかC型神経線維を刺激するからだとされています。しかし、もしそうであるなば、平滑筋のゆるめるβ3作動薬や抗コリン剤で膀胱が膨らみやすくして、膀胱の粘膜が伸びるのに、尿意が低減するのは、矛盾します。「膀胱が膨らむのに尿意がなくなる」と言うのは、どう考えても矛盾します。

私の考えは違います。
【膀胱の知覚＝尿意は、膀胱粘膜の伸展→生体刺激物質→C線維→尿意】
という考え方ではなく、
【膀胱の伸展→平滑筋の伸展→平滑筋の緊張→C線維→尿意】
と考えます。つまり、平滑筋細胞の一個一個がセンサー＝感覚装置と考えれば、平滑筋の緊張を緩めるクスリのα1ブロッカー、β3作動薬、抗コリン剤が尿意を低下させることに納得できます。

さて、排尿障害が続くと、何故に頻尿・残尿感・尿意切迫感などの症状が発現するのでしようか？実は、膀胱三角部の括約筋は、圧力センサーでもあるのです。通常は蓄尿で膀胱内圧が高まると、その圧力が膀胱三角部の圧力センサーを刺激して尿意を感じるのです。ところが、膀胱三角部が肥厚したために膀胱三角部の組織密度が高まり、膀胱内圧の反応閾値に関係なく、圧力センサーが過剰に反応してしまうのです。

治療としては、膀胱括約筋の緊張を緩めれば良いのです。そのために、ユリーフ・ハルナール・フリバスなどのα1-ブロッカーの処方が必須です。ご婦人の場合は、保険の適応上、エブランチルしか処方できません。……とても残念です。
次に膀胱三角部に特異的に作用するベタニスなどのβ3作動薬が有効になります。
また、膀胱内圧を下げることで、膀胱三角部の圧力センサーを二次的に刺激しないように、輪状筋の過敏性収縮を抑えることです。そのために、ベシケア・ステーブラ・トビエースなどの抗コリン剤が必要になります。抗コリン剤に反応するムスカリン受容体が膀胱三角部に分布している可能性もあるため、β3作動薬で効果が不十分な場合には、抗コリン剤との併用も視野に入れた方がいいでしょう。
一般的に抗コリン剤で膀胱収縮力が低下するというデータはありませんから、縦走筋には抗コリン剤の作用するムスカリン受容体は、おそらく分布が少ないのでしょう。ですから、膀胱内側の薄い輪状筋だけに抗コリン剤が作用するのです。

ところが、抗コリン剤にもβ3刺激剤にも「副作用」として排尿障害が起こることがあります。抗コリン剤では服用した患者さんのうち5％未満程度、β3刺激剤の場合は1％未満程度で排尿障害が起きます。これには、理由があります。
本来は、膀胱内側の輪状筋だけに多いはずのムスカリン受容体が、膀胱外側の縦走筋にまでたくさん分布した人がいるのです。同じくβ3受容体も縦走筋にまでたくさん分布した人がいるのです。そのため、排尿時に膀胱出口を開こうとする縦走筋が収縮できなくなって、膀胱出口が開きにくくなってしまうからです。

縦走筋のムスカリン受容体やβ3受容体の分布が少なければ、副作用が出る確率は低いです。前立腺肥大症が大きく成長して、排尿時に縦走筋の負担が大きいと、縦走筋はとても疲弊します。そのため、受容体の分布がわずかであっても収縮しにくくなるので、尿閉などの排尿障害が顕著に出ます。