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慢性前立腺炎治療におけるαブロッカーのEBM(Campbell-Walsh Urologyから)

Campbell-Walsh Urologyは、アメリカの専門書ですが、アメリカに限らず世界的に有名な泌尿器科学のバイブルです。4月の神戸の泌尿器科学会でオンライン・バージョンを購入した(6年間のアクセス権利が8万円!その代わり内容や写真をコピーし二次的に利用してもOK!)ので、慢性前立腺炎の最近の話題について、ここで掲載します。

α-Adrenergic Blocker Therapy
Rationale

Patients with CP/CPPS have significant lower urinary tract symptoms, which appear to be related to poor relaxation of the bladder neck during voiding (これこそが、私が慢性前立腺炎の原因と思っている根拠です。)(Barbalias et al, 1983; Murnaghan and Millard, 1984; Blacklock, 1986; Hellstrom et al, 1987; Barbalias, 1990; Kaplan et al, 1997). The subsequent turbulent "dysfunctional" voiding may predispose the patient to reflux of urine into the prostatic ducts, causing intraprostatic inflammation (もしもこの考えであるならば、もっと積極的に排尿障害の治療を行なっても良いのでは?と思います。)and subsequently pain (Kirby et al, 1982). The bladder neck and prostate are rich in α-adrenergic receptors, and it is hypothesized that α-adrenergic blockade may improve outflow obstruction, improving urinary flow and perhaps diminishing intraprostatic ductal reflux.
Clinical Trial Data
A number of older clinical trials suggested that the α-adrenergic blockers diphenoxybenzamine (Dunzendorfer et al, 1983), phenoxybenzamine (Osborn et al, 1981), alfuzosin (de la Rosette et al, 1992c; Barbalias et al, 1998), terazosin (Neal and Moon, 1994; Barbalias et al, 1998; Lacquaniti et al, 1999; Gul et al, 2001), doxazosin (Evliyaoglu and Burgut, 2002), and tamsulosin (Lacquaniti et al, 1999) resulted in significant symptomatic improvement of prostatitis-related symptoms. However, these trials were small, most were uncontrolled, and outcome measures were not validated. The study by Barbalias and associates (1998) further seemed to indicate that the combination of antibiotics and α-adrenergic blockers improved the clinical result in patients with chronic bacterial prostatitis.
Four randomized placebo-controlled trials with clearly defined CP/CPPS patients (NIH classification) and employing the NIH-CPSI as the outcome parameter have confirmed the efficacy of α-adrenergic blockers but only in men who have recent-onset disease, who are not heavily pretreated, and who are on therapy for longer than 6 weeks. Cheah and coworkers (2003) randomized 86 patients with CP to either terazosin or placebo for 14 weeks. Patients on terazosin had a 50% reduction in mean symptom score compared with 37% in the placebo-treated group. Terazosin resulted in modest but significant improvement in all domains of the NIH-CPSI. Mehik and colleagues (2003) followed 19 patients randomized to 6 months of alfuzosin treatment and 20 patients to 6 months of placebo therapy, and both groups were followed for a further 6 months after discontinuing the active or placebo medication. Patients in the alfuzosin group had a significant amelioration of symptoms compared with the placebo therapy group that was evident at 4 months and became even more clinically significant by 6 months. At 6 months 65% of alfuzosin patients were rated as responders compared with 24% of placebo group. The beneficial effect appeared to wear off over the next 6 months after the alfuzosin was discontinued. Nickel and colleagues (2004b) randomized 57 men with CP/CPPS to tamsulosin 0.4 mg or placebo after a 2-week placebo run-in and followed the two groups for 6 weeks. Patients treated with tamsulosin had a statistically significant (but only modest clinically significant) treatment effect compared with placebo patients. A significant treatment effect was not observed in patients who had mild symptoms, but patients with severe symptoms (75th percentile) had a statistically and clinically significant response compared with placebo. It appears that the response to α-adrenergic blockers is durable, for a least up to 24 to 38 weeks (Mehik et al, 2003; Cheah et al, 2004). In contrast, the results from the NIH Chronic Prostatitis Collaborative Research Network Randomized Controlled Trial (Alexander et al, 2004) comparing 6 weeks of ciprofloxacin, tamsulosin, and the combination of ciprofloxacin and tamsulosin to placebo in very chronic and heavily pretreated patients failed to show any improvement in patients treated with tamsulosin (± ciprofloxacin) compared with patients treated with placebo. The lessons learned from these very well designed and implemented studies were that α-adrenergic blockers provided significant symptom amelioration only after more than 6 weeks of therapy in less heavily treated patients with recent onset of moderate to severe symptoms.

下記は翻訳ソフトによる直訳です。

αブロッカー薬の治療
正当性
慢性前立腺炎/慢性骨盤疼痛症候群を有する患者は重大な下部尿路症状がある、その症状は排尿中、膀胱頸部が十分にゆるまないことに関連があるように見える(Barbalias ら、1983; MurnaghanとMillard、1984; Blacklock, 1986; Hellstromら、1987; Barbalias, 1990; Kaplanら、 1997)。
「機能不全」の排尿とそれに続く乱流は、前立腺小管に尿の逆流の要因になる可能性がある。そして、前立腺内の炎症と排尿後の疼痛(カービーなど、1982)を引き起こす。
膀胱頸部と前立腺はα-アドレナリン作動性受容体が豊富である、そして、α-アドレナリン作動遮断が流出閉塞を改善する可能性があると仮定される。そして、尿流量を改善して、おそらく内前立腺の管の逆流を減弱させるのだろう。
臨床治験データ
多数の過去の臨床治験は、次のことを示唆している、すなわちαブロッカーのジ・フェノキシベンザミン(Dunzendorferなど、1983)、フェノキシベンザミン(オズボーンなど、1981)、アルフゾシン(ラ・ロゼットなどの、1992c;Barbaliasなど、1998)、テラゾシン(ニールとムーン(1994);Barbaliasなど、1998;Lacquanitiなど、1999;バラなど、2001)、ドキサゾシン(EvliyaogluとBurgut(2002))とタムスロシン(Lacquanitiなど、1999)は、前立腺炎に関連した症状を有意に改善させた。
しかしながら、これらの研究は小規模で、ほとんどが厳密な調査ではなかったので、有意義な結果とはならなかった。
Barbaliasら(1998)による本研究は、更に、抗生物質とαブロッカーの組合せが慢性細菌前立腺炎患者で臨床的に改善結果を示すようだった。
明確に定義された(NIH分類法で)慢性前立腺炎/慢性骨盤疼痛症候群患者の無作為プラセボ対照試験の4調査で、NIH-CPSIを使用して得られたパラメータは、αブロッカーの効能を強く示唆した。治験患者は発病が最近で、過去に全く治療されておらずに、6週間以上の長期治療ができる男性であった。
Cheahと共同研究者(2003)は、14週の間、テラゾシン(ハイトラシン)またはプラセボを86人の慢性前立腺炎患者にランダム化臨床治験を行なった。
テラゾシン(ハイトラシン)投与患者は、平均の排尿症状スコアにおいて、プラセボ投与患者の37%減少と比較し、50%減少が得られた。
テラゾシン(ハイトラシン)は、NIH-CPSIの全ての患者に確実に有意な改善が得られた。
Mehikら(2003)はアルフゾシン投与群19人とプラセボ投与群20人に6ヵ月のランダム化臨床治験を行い経過観察した、そして、両群はアルフゾシンまたはプラセボ薬物を中止後に追加で6ヵ月間、経過観察された。
アルフゾシン群の患者は、プラセボ治療群と比較して、4ヵ月で明らかに、6ヵ月では臨床的に症状のさらに大きな改善を得た。
6ヵ月でアルフゾシン群の65%とプラセボ群の24%と比較して、効果が得られた。
アルフゾシン投与が中止後、薬効は続く6ヵ月にわたって徐々に減衰するように見えた。
ニッケルら(2004b)は、2週プラセボ投与後、0.4mg タムスロシン(ハルナール)またはプラセボを慢性前立腺炎/慢性骨盤疼痛症候群57人の男性にランダム化臨床治験を行い、2つの群を6週間観察した。
タムスロシン(ハルナール)で治療された患者は、プラセボ患者と比較して統計学的に有意の(しかし、適度であるが臨床的に重要な)治療効果があった。
軽症の患者では、大きな治療効果は観察されなかった、しかし、重い症状(75パーセンタイル=75%分位点)患者は、プラセボと比較して統計学的にも臨床的にも有意な効果を得た。
αブロッカー薬に対する効果反応は持続性があるように見える、最低で24~最高で38週の間(Mehikなど、2003;Cheahなど、2004)。
対照的に、長期間にわたり治療された患者で、6週間のシプロフロキサシン単独、タムスロシン(ハルナール)とシプロフロキサシン併用、タムスロシン単独の組合せをプラセボと比較したNIH Chronic Prostatitis Collaborative Research Network Randomized Controlled Trial(アレキサンダーなど、2004)の結果は、プラセボで治療群と比較してタムスロシン(±シプロフロキサシン)で治療群患者のわずかな改善をも示すことが出来なかった。
これらの厳密に計画されお膳立てされた研究から学ばれる教訓は、αブロッカー薬が、今までに積極的な治療をうけていない中等度~重度の発症が最近の患者において、6週間以上の治療だけの後、大きな症状改善を得られたことであった。

【補足】
ハルナールは現在日本では、「前立腺肥大症」にしか保険病名の適応が許可されていませんが、来年2008年頃には、若い男性やご婦人にも保険適応が許可される可能性があります。保険病名は「下部尿路症」になる見込みです。
エブランチルで効果が今ひとつの患者さんには、朗報でしょう。

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