前立腺肥大症の治療薬

抗コリン剤の効果

 Smmechm_20190921100001 膀胱平滑筋の細胞膜にムスカリン受容体(レセプター)というスイッチがあります。このスイッチを入れと平滑筋は収縮するのです。

ムスカリン受容体の多い平滑筋は、膀胱壁の筋肉(膀胱縦走筋+膀胱輪状筋)です。副交感神経から放出されるアセチルコリンがムスカリン受容体のスイッチに入ると、膀胱壁の平滑筋が収縮して、膀胱は小さく収縮し、オシッコが出るのです。このアセチルコリンは脳神経中枢でも利用されている生物活性物質です。

「頻尿」の患者さんに、抗コリン剤を処方すると、ムスカリン受容体がブロックされて平滑筋を弛めようとします。膀胱の収縮を阻止する訳ですから、膀胱内の水圧が低下して、尿意が抑えられ頻尿が少なくなるとされています。抗コリン剤(ベシケア・トビエース・ネオキシテープ)が過活動膀胱の治療薬になるのです。

尿が溜まった状態で、膀胱内圧が上昇すると尿意を感じ、それが何らかの原因で極端になるから頻尿になると一般的に思われています。過活動膀胱や頻尿の患者さんに抗コリン剤を処方すると、頻尿が確かに治ります。しかし、数十パーセントの確率で、オシッコが出なかったり出にくくなったりすることがあります。これは、抗コリン剤が膀胱壁(膀胱縦走筋+膀胱輪状筋)を収縮させないので、尿意が強くてもオシッコが出なくなり苦しむのです。そこに一般的な「尿意理論」の矛盾があります。オシッコが出なくなるほど膀胱の緊張がゆるんで、内圧が下がっているのに、なぜ尿意が強く出るのでしょうか?オシッコが出ないほど膀胱がゆるんでいるのに…実は、この理論が間違っているとしか思えません。

「尿意」とは、学会の常識では《膀胱粘膜が内圧を感じていている》とされています。しかし、おそらく昔からある見かけ上の間違った概念で、本当は《膀胱出口の膀胱括約筋と膀胱三角部の平滑筋が主に感じている》と、私は考えています。そこが過敏になると、内圧に関係なく尿意を強く感じるのです。その括約筋と三角部の平滑筋にムスカリン受容体が豊富であれば、その興奮を抗コリン剤でゆるめることが出来き、そうでなければ、尿意は無くならないのです。

Bladside2抗コリン剤の的であるムスカリン受容体は、膀胱を収縮させるための膀胱壁(膀胱縦走筋+膀胱輪状筋)に多く分布していると思われます。要するに、動力装置のスイッチなので、抗コリン剤が膀胱を収縮しないように抑える作用が強く出るのです。膀胱内圧が少し低下するので、尿意が落ち着くと考えますが、副作用として尿閉や尿が出にくくなってしまいます。膀胱が収縮しないので、膀胱に腹圧をかけても、膀胱の形がオシッコの出にやすい形にならないからです。本来、オシッコの際に膀胱は漏斗状になるのですが、膀胱壁が収縮しないので、漏斗状になれなくなります。

抗コリン剤は脳神経中枢にも作用しますから、また、認知症の副作用も最近では懸念されています。極力避けるべきだと言う専門家もいます。ムスカリン受容体に作用するアセチルコリンは副交感神経から放出されます。見方を変えると、アセチルコリンを共通とする、脳神経中枢と副交感神経の繋がりを強く感じます。内臓を積極的に動かす副交感神経の方が、自律神経のサブ=副ではないのではと思えて仕方がありません。逆に交感神経の方がサブ=副なのでは?と思えます。

 

 

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α1ブロッカーの効く理由

Smmech_20190921100001前立腺肥大症や排尿障害の患者さんにα1ブロッカーと呼ばれるクスリを私たち泌尿器科医は使用します。

どのような作用なのか、イラストで表しました。平滑筋細胞の細胞膜にα1受容体(α1レセプター)というスイッチが存在しています。自律神経である交感神経の末端から放出されるアドレナリン(カギ)が、このスイッチに作用するのです。α1受容体にスイッチが入ると、平滑筋は収縮します。

例えば、膀胱出口の 括約筋は平滑筋で作られていて、交感神経が緊張・収縮させて膀胱出口を閉じて、尿を貯めるのです。オシッコをする時に、交感神経のアドレナリン刺激がストップするので、膀胱出口はゆるんでオシッコが出やすくなるのです。

ところが、人によって交感神経の指示が止まらずに、膀胱出口が完全にゆるまない人がいます。それが排尿障害なのです。交感神経の末端からアドレナリンが放出し続けるのです。そこで、ユリーフやハルナールなどのα1ブロッカーを服用すると、α受容体のスイッチをブロックするのです。結果、膀胱出口の緊張がゆるんでオシッコが出やすくなるのです。

このα1受容体は、膀胱出口ばかりではなく、前立腺・尿道・膀胱三角部にも存在します。分布・配分は人によって異なりますから、薬の効果に差が出て来るのです。頻尿の原因は膀胱三角部の過敏=平滑筋の緊張ですから、前立腺肥大症で頻尿症状のある人に、α1ブロッカーを処方すると、オシッコの出が良くなるばかりでなく、頻尿も改善する患者さんもいます。そのような人は、膀胱三角部にもα1受容体が多く存在していることになります。

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膀胱の構造から考えた治療の選択肢

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慢性前立腺炎や間質性膀胱炎などの下部尿路症の主な原因は、患者さん本人が気付いていない排尿障害です。
機能性排尿障害が、膀胱括約筋を肥厚させ、さらに強い器質性の排尿障害になります。
それと同時に膀胱三角部が肥厚・過敏になります。
膀胱出口の膀胱括約筋と膀胱三角部が肥厚して排尿障害が強くなるため、膀胱体部にも負担が掛かります。
膀胱括約筋のスイッチである受容体は、α1受容体ですから、治療薬はα1ブロッカーのユリーフ、ハルナール、フリバスです。
膀胱三角部のスイッチである受容体は、β3受容体ですから治療薬はβ3作動薬であるベタニスです。
膀胱体部のスイッチである受容体は、ムスカリン受容体ですから、治療薬は抗コリン剤のベシケアなどです。
下部尿路(膀胱・前立腺・尿道)の慢性的病気は、この膀胱括約筋と膀胱三角部と膀胱体部の三つ巴で作られる症状です。ですから、α1ブロッカーとβ3作動薬と抗コリン剤の3つを駆使すればいいのです。

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ところが、この理論で治療しても、すべての患者さんがスッキリ、ピッタリと治る訳ではありません。
なぜなら、平滑筋に作用するスイッチである受容体は、万人が常に均一均等に配分している訳ではないからです。膀胱括約筋=α1受容体、膀胱三角部=β3受容体、膀胱体部=ムスカリン受容体とデジタルにキッチリと配分しているとは限りません。
イラストのグラフで示すように、人によって、受容体の分布配分が様々です。
私なら、まずはα1ブロッカーを投与します。早めに結果を出す時や患者さんの症状が強い際には、β3作動薬を併用します。この処方で大方8割の患者さんは症状が軽快します。
一部の患者さんでは、効果がイマイチの場合があります。その場合には、α1ブロッカーの種類を変えるか、抗コリン剤を併用します。

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新たなβ3作動薬

Beova
近々、新たなβ3作動薬が販売されることになりました。
キッセイ薬品と杏林製薬の併売です。これまでは、アステラス製薬のβ3作動薬のベタニスしかありませんでした。ベタニスも画期的なクスリでしたが、全ての人に均一に効果があるとは限りませんでした。
治療する側の医師としては、下部尿路症の患者さんにいろいろなお薬で治療しますが、その人に合う薬を見つけるのが大変です。少しでも選択肢が増えると、医師も助かるし、患者さんにとっても有益です。

これまで、ベタニスの効果が得られなかった人や副作用のために中止された人にとっては、朗報です。

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α1-ブロッカーの速効性の理由#2

M3umecha実は、尿道括約筋の他に、膀胱括約筋と言う排尿に深く関わる括約筋が存在します。さらに、尿管の延長線上にある膀胱三角部が尿道括約筋近くまで延びています。この2つの括約筋と膀胱三角部の協同作業が排尿メカニズムの本質なのです。
尿道括約筋は、人の意思で動く骨格筋=横紋筋です。膀胱括約筋は、人の意思とは無関係の自律神経支配の内臓筋=平滑筋です。人がオシッコをしようと力むと、
①尿道括約筋(赤い大勢のヒト型モデル)が収縮して引っ張りながら開きます。
②次に、自律神経を介して、オートマチックに膀胱括約筋(白い二人のヒト型モデル)が収縮して膀胱出口が開くのです。
③尿道括約筋に膀胱三角部が引っ張られます。
④そして、
(イ)腹筋
(ロ)内臓の重さ
(ハ)膀胱の収縮
(ニ)膀胱内のオシッコの重さ
で尿が流れ出るのです。
この3つの筋肉の動きと4つの圧力でオシッコが出るのです。膀胱の力がないから、オシッコが出ないという神経因性膀胱の単純な診断にとても疑問を感じますよね?

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筋力の強さは、尿道括約筋>>>膀胱括約筋です。何故ならば、尿道括約筋は骨格筋で、膀胱括約筋は内臓の筋肉だからです。横紋筋・骨格筋は「赤い筋肉」で、マグロと同じです。平滑筋・内臓筋は「白い筋肉」でタイやヒラメと同じです。マグロの方が長時間力強く動けますが、タイやヒラメは短時間の動きしかできません、この状態が長期間続くと、中年以降に内臓の筋肉である膀胱括約筋(青いヒト型モデル)は疲れ果てます。そのため、排尿の際に膀胱括約筋の収縮力が弱くなり、上記の排尿メカニズムがスムーズに作用しなくなります。その結果、膀胱出口が開かずに、膀胱三角部・尿道・前立腺が引っ張られて尿道側にペコッと凹むように狭くなります。それが、中年以降の排尿障害になります。
排尿障害と診断されると、
①前立腺が大きいと「前立腺肥大症」
②前立腺が小さいと「神経因性膀胱・慢性前立腺炎」
③ご婦人だと、やはり「神経因性膀胱」、不定愁訴が強い「過活動膀胱・間質性膀胱炎」
と誤診されるのです。膀胱出口が狭まるので、排尿障害の患者さんの膀胱出口から流出した尿はジェット流になるので、尿道口から出る尿は、分裂したり散ったりします。

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α1-ブロッカー(ハルナール・ユリーフ・フリバス)を服用すると、前立腺・尿道・膀胱三角部の平滑筋の緊張が緩むために硬さが取れ、膀胱出口にかかる尿道括約筋のけん引力が低下して、膀胱出口が凹んで狭くならなくなります。また、前立腺の硬い被膜が尿道括約筋によって引っ張られるので、膀胱出口が逆に開きやすくなります。その結果、膀胱出口が間接的にある程度開くので、排尿がスムーズに流れ出るのです。

しかし、前立腺肥大症で前立腺の組織密度がきわめて高いと、いくらα1-ブロッカーを使用しても、前立腺の硬さは取れません。そうなると、この排尿メカニズムだけでは、オシッコがスムーズに出ません。

オシッコという普通、ヒトが誰も意識もしない生理現象を当たり前だと思うので、いい加減な病態生理で病気を治療するのです。もっと、基本にかえって分析するべきです。そうすれば、誤診されて苦しむ患者さんが少なくなります。
人間の身体の基本構造(解剖学的・生理学的)を詳細に考慮することで、病気の本質が見えてきます。

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α1-ブロッカーの速効性の理由#1

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前立腺肥大症で、頻尿や排尿困難の患者さんに、α1-ブロッカーを服用すると、数日で効果が出てきます。かなりの速効性です。

前立腺肥大症が排尿障害になる理由は、次の通りです。
前立腺肥大症で組織密度が高くなり硬くなった前立腺が、尿道を圧迫して排尿障害になるからです。さらに、前立腺内の平滑筋のα受容体を介して、交感神経の指示通りに緊張するので、前立腺がますます硬くなります。

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α1-ブロッカーを使って、α1受容体をブロックしますから、交感神経の指示が抑えられ平滑筋の緊張が軟らかくなります。そのため、尿道の圧迫が取れて尿が出やすくなるというものです。
しかし……です……前立腺が小さい患者さんで排尿障害の患者さんにも効果があります。さらに、ご婦人にα1-ブロッカーを服用していただくと、何と前立腺のないご婦人にも効果があるのです。

したがって、前立腺が軟らかくなったから、尿道が圧迫されないで、排尿がスムーズになると言うのは、ある意味で「いい加減」な理論です。目に見えない現象を発想の貧弱な専門家が、自分たちが想定した動物実験や臨床治験で得られた結果を公表して、自分たちの理論が、あたかも真実かのごとく思い込んでいるのでしよう。

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では、既存の排尿のメカニズムを解説しましよう。
一般的に考えられている排尿のメカニズムは、イラストのように①尿道括約筋が開く②膀胱が収縮する③膀胱出口が二次的に開く④尿が流れ出る、とされています。尿道括約筋は、通常は尿が漏れないようにしまっていて、排尿時に開いて、膀胱の圧力で膀胱出口が開くいて排尿すると思われています。
この理論が、誰が見ても一見正しいと思われるのが、病気の本質が見えてこなくなる原因です。しかし、こんなにも単純なメカニズムでオシッコが本当に出るでしょうか?尿道括約筋が開くだけで、こんなにも簡単に前立腺と膀胱出口が開いてくれるでしょうか?
この理論が正しければ、
①前立腺が小さい患者さんで排尿障害で苦しんでいる患者さんは、膀胱の力が弱くなった神経因性膀胱と診断されます。
②ご婦人でも、排尿障害の患者さんは、やはり神経因性膀胱と診断されます。
でも、α1-ブロッカーを服用していただくと、膀胱の力が戻る訳でもないのに排尿障害は改善します。
また、前立腺肥大症がとても大きな患者さんでも、排尿障害のまったくない人もいます。この理論では、説明ができません。

続く……。

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平滑筋のスイッチ

前立腺肥大症・慢性前立腺炎・過活動膀胱・間質性膀胱炎などの治療に使用される薬剤のほとんどが、平滑筋に影響する薬理作用を持っています。
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平滑筋は、すべての内臓を構成する筋肉です。体を動かす時に使う筋肉は骨格筋(横紋筋)です。内臓の筋肉とはいえ、筋肉ですから、収縮と弛緩を繰り返します。収縮=緊張、弛緩=リラックスの状態です。その動きの典型的なものが胃や大腸の蠕動運動です。これらの動きは、骨格筋に比べてとても複雑です。その理由は、たくさんの平滑筋細胞がお互い密接に連絡しあって情報交換をしているからです。一部の平滑筋は自律神経(交感神経・副交感神経)と連絡しており、そこから得た情報を隣接する平滑筋に次々と伝達するのです。まるで、伝言ゲームのようです。

自律神経に関わらないのが、一酸化窒素NOです。一酸化窒素が平滑筋にそばに存在すると、受容体を介さないで無条件で平滑筋内に侵入します。一酸化窒素は、平滑筋をリラックスさせる作用があるのですが、平滑筋の中で、直ぐに消滅してしまいます。
何の受容体かは不明ですが、大豆イソフラボンの受容体、正露丸の受容体、タガメットがブロックする受容体(H2レセプター)なども、長年の臨床経験上ある筈です。

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交感神経に反応するのが、膀胱・前立腺の平滑筋のα₁−受容体、β₃−受容体です。
副交感神経に反応するのが、平滑筋のM−受容体です。
交感神経が興奮すると、膀胱出口・前立腺にあるα₁−受容体を刺激し、オシッコを出にくくします。さらに、膀胱三角部にあるβ₃−受容体を刺激し、尿を我慢させます。受容体は平滑筋に変化を促す【スイッチ=受容体】です。逆に副交感神経が興奮すると、膀胱体部の平滑筋にあるM−受容体を刺激して膀胱を収縮させます。

この仕組みを考慮して病気の治療を考えると、次のようです。
排尿障害が病気の原因ですから、膀胱出口・前立腺をリラックスさせるために、α₁−受容体をブロックするクスリとして、ユリーフ・ハルナール・フリバスを使用するのです。
また、膀胱三角部をリラックスさせるために、β₃−受容体刺激剤のベタニスを使用するのです。
さらに、膀胱体部をリラックスさせるために、M−受容体をブロックするクスリとして、ベシケア・ステーブラ・ウリトス・トビエースを使用します。
ただし、平滑筋の数々の受容体の分布は、患者さんの膀胱や前立腺の位置によって異なるので、その組合せの影響で、とても効くヒトもいれば、まったく効かないヒトもいます。

平滑筋の緊張をリラックスさせることで、膀胱や前立腺の過敏な症状が軽減できるのかと言えば、平滑筋は筋肉としての動力装置でもありますが、実はセンサー・感覚器でもあるのです。

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難治性の前立腺肥大症の治療

前立腺肥大症の治療を長年しても、症状がなかなか改善しない患者さんが多く来院されます。
主治医の先生には、「歳のせいですね」と冷たく告げられているのです。実は、歳のせいではありません。

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夜間頻尿の治し方のコツ

前立腺肥大症のお薬を飲んでも、夜間頻尿が治らない場合はどうしたら良いのか?という相談を他の病院で治療している患者さんや医師から相談を受けることがあります。
お聞きすると、それなりのお薬を処方され、あるいは処方しているのです。
ところが、病名で処方されていう事が多く、患者さんの病気に応じた細かい処方がなされていないのが原因です。
前立腺肥大症といっても前立腺が大きい患者さんもいれば小さい患者さんもいます。
前立腺の大きさは20ccが正常ですが、これを鵜呑みにすると誤診するのです。例えば、10代の頃の前立腺が10cc位の大きさの患者さんであれば、60歳を過ぎて前立腺が40ccになったとすると、前立腺の大きさは実に4倍になったとことになります。泌尿器科医からすると40ccは大した大きさではありませんから、前立腺肥大症を小さくしようという治療方針は選択されません。排尿障害の治療薬だけを処方されるので、今ひとつ効果が出ないという結果になるのです。思い込みが治療方針を誤らせた一例です。
例を挙げればキリがないので、治療を場合分けして解説しましょう。

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アボルブが夜間頻尿を改善する m3.comの記事から

前立腺肥大を示唆する下部尿路症状(LUTS/BPH)のある男性の夜間頻尿に対するデュタステリド(アボルブ)の効果:3件の第3相試験の統合分析

2014年06月27日(原文公開: 2014年06月10日)Oelke M, et al. –

本試験では、デュタステリド(アボルブ)の臨床第3相試験から得られた統合データを用いて、前立腺肥大症が示唆される下部尿路症状のある男性の夜間頻尿に対するデュタステリドの効果をプラセボと比較評価する。
結論として、24カ月の治療後、特に夜間の頻尿エピソードが2-3回の被験者において、デュタステリド治療群ではプラセボ群に比べて夜間頻尿が有意に改善され、頻尿の増悪も減少した。これらの結果を確認するため、特に夜間頻尿の評価を目的にデザインされたプロスペクティブ試験が必要である。

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