free-PSA/total-PSA比と前立腺癌

一般開業医で行われるPSA検査は、総PSA値（total-PSA）を意味します。
実はPSAには、遊離型PSA（free)と結合型PSA（complex）に区別できます。総PSAは、この遊離型PSA（free)と結合型PSA（complex）を加えた総量を意味しています。

1991年に前立腺癌患者に遊離型PSA（free)と総PSA（total）の比が低いことが分かり、一躍脚光を浴びました。さまざまの医療施設で大規模な研究が行われました。

遊離型PSA（free)/総PSA（total）比（ここでは％free-PSAと表記します）は、PSA値の制限を設けなければ、癌特異性は少ないのですが、PSA値4～10のグレイゾーンに関していえば、％free-PSAと前立腺癌との間に、この表で示すように高い特異性を見いだせることが分かりました。
PSA4～10ng/mLの条件下で、％free-PSAが20％前後において、90％以上の確率で前立腺癌である可能性が高いのです。

ここで問題なるのが、％free-PSAのカットオフ値（正常と異常の境界線）をどこで線引きするかです。
最近のこの表で分かるように、カットオフ値20％～25％でおおよその癌は発見できます。そこで22.5％（0.225）をカットオフ値にすると90％の確率で癌を発見できることが分かりました。

臨床レベルの問題点は、これで解決です。つまり、PSAグレイゾーン（4～10ng/mL）の患者さんの％free-PSA値22.5％以下（0.225以下）の場合、前立腺癌である確率が90％以上であることが分かりました。

次に、前立腺癌にfree-PSAが少ない理由について考察してみましょう。このことは、明らかに言及している文献が未だないので、私の得意の仮説を立てて考えます。
右の図で分かるように、free-PSAは結合型PSA（complexed）と比較して分子量が小さいのが、ヒントになります。

この図は、PSAが如何にして異常値になるのかを示したものです。
前立腺肥大症の場合には、前立腺の基底膜・基底細胞が堅固で、PSAが前立腺の腺腔から漏れ出ることはありませんが、前立腺癌の場合には、基底膜・基底細胞の構造が不完全のため前立腺の腺腔からPSAが漏れ出ている様子を比較して示しています。これが第2のヒントです。

これらのヒントで分かりましたか？
前立腺肥大症の場合、排尿障害でどんなに前立腺の腺腔内に圧力が上がっても、分子量の大きい結合型PSAは、堅固な基底膜・基底細胞に阻まれて外に漏れ出ることはできません。しかし、free-PSAは分子量が結合型に比較して3分の1と小さいので、堅固な基底膜・基底細胞を障壁を超えて外に漏れ出ることができるのです。ですから、総PSA検査で％free-PSAの割合が大きくなります。

しかるに、前立腺癌の場合、基底膜・基底細胞の障壁が脆弱ですから、分子量の大きい結合型PSAがやすやす外に漏れ出てしまうのです。結合型PSAの方が初めからfree-PSAよりも多い訳ですから、％free-PSAは低くなります。

ここで解決のできない疑問が残ります。
PSA値が10ng/mL以上であると、％free-PSAの前立腺癌特異度が下がる理由です。％free-PSAは、あくまでもPSA4～10ng/mLに限って通用する指標です。具体的に挙げれば、PSA値20ng/mLの場合、％free-PSAが20％より低い値でも、前立腺癌の可能性は50％を切ってしまうのです。
今後考察する予定です。

・・・考察しました。
前立腺肥大症が大きくなると、なぜPSAが高くなるのでしょう。
その理由は、専門書にも言及されていません。前立腺肥大症の大きさと年齢とPSAの関係を示す統計的データはいくつも解析されていますが、大きいと何故PSAが高くなるかについては明言を避けているのです。

前立腺の大きさのみに目を奪われがちですが、ここには落とし穴があります。前立腺は前立腺被膜という線維性の硬い膜に覆われています。前立腺が超音波エコー検査などで大きいと診断させるためには、前立腺組織がこの硬い被膜を押し広げなければなりません。通常の前立腺組織は弾力のある軟らかい腺組織ですから、この硬い被膜には太刀打ちできません。（話が長くなりそうです・・・）【写真はほぼ正常の前立腺】

前立腺肥大症組織であっても、この硬い被膜は困難な壁です。しかし、現実には、前立腺肥大症が大きくなるに従い被膜は引き延ばされて、大きくなるのを許しています。そのためには被膜の硬さに負けないくらいの強い力で前立腺肥大症組織が増殖しなければなりません。結果として大きな前立腺肥大症の組織密度は非常に高くなるのです。極端にイメージすれば、正常な前立腺組織がマシュマロの硬さだとすると、前立腺肥大症組織は未調理の生のジャガイモの硬さのようなものです。【写真は前立腺肥大症】

前立腺肥大症が大きくなり、組織の密度が高くなると、どのような現象が起きるのでしょう？
前立腺肥大症組織に残っている腺組織の腺腔が圧迫されます。それにより腺腔内の前立腺液が漏出します。それがPSA（特にfree-PSA）です。漏れ出たPSAは毛細血管・リンパ液に吸収され、静脈に流れ込み血清PSA値の異常値となって検査に引っかかります。

また、前立腺肥大症が大きい年齢の男性は、若い男性に比べて性行為の回数が極端に少なくなります。では、前立腺の腺腔内に貯留した前立腺液（PSA）は、たまったままでしょうか？生命現象からすれば、そんな筈はありません。おそらく前立腺組織に貯留した不要の前立腺液を吸収・回収するシステムがある筈です。前立腺液を分解して吸収するのか、あるいは、そのまま吸収するのか分かりませんが、最終的には組織液に吸い上げられ、リンパ液に移行し、リンパ管を経由して静脈に流れ込みます。

前立腺液が分解・吸収されれば問題ありませんが、分解が不十分だったり、分解されなければ、吸収された前立腺液はそのまま静脈に流れ込みます。つまり、PSAが直接静脈に流れ込むのです。当然、血清中のPSA値は高くなります。分解能力やその程度によって（結局のところ個人差です）、free-PSAや結合型PSAの割合は、様々になります。
そこに前立腺癌がひとたび参加するとなれば、話はもっと複雑になり、PSAに関していえばもうグチャグチャで、％free-PSAには何の価値も見出せなくなります。

結論として％free-PSAが前立腺癌の指標として、その役割を果たすためには、①前立腺組織密度が高くなく（＝前立腺が大きくなく）、②排尿障害がない（＝一時的にしろ前立腺組織密度が上昇することがない）などの条件下に限ってです。つまり、前立腺の大きさが正常（20cc以下）で、かつ排尿障害が全くない男性のPSA値が4～10ng/mLの範囲内の異常値に限るのです。

【参考文献】
「早期前立腺癌モノグラフ」
ニューヨーク市スローン・ケタリング記念癌センター
前立腺癌センター副所長　
大堀理　著
泌尿器科主任教授　
ピーターT.スカルディーノ　著

【参考文献】
「前立腺特異抗原（PSA）」
改訂第2版
医学図書出版株式会社

【参考文献】
「病理アトラス」
羊土社